Kluczowe wnioski:

  • Nowe półsyntetyczne pochodne kwasów betulinowego, ursolowego i oleanolowego wykazały silniejsze działanie przeciw czerniakowi niż związki wyjściowe.
  • Badane substancje hamowały namnażanie komórek czerniaka mysiego w sposób zależny od dawki.
  • Żadne z nowych związków nie zwiększyło toksyczności dla komórek w porównaniu z pierwotnymi kwasami trójpierścieniowymi.
  • Zmodyfikowane pochodne kwasu oleanolowego najsilniej wpływały na kondensację chromatyny w jądrach komórek nowotworowych.

Potrzeba lepszych leków pochodzenia roślinnego

Wzrost zachorowań na nowotwory skłania naukowców do poszukiwania nowych substancji leczniczych w naturze. Szczególną uwagę zwracają trzy kwasy trójpierścieniowe: betulinowy, ursolowy oraz oleanolowy, które wykazują silne właściwości przeciwnowotworowe.

Ich zastosowanie w praktyce klinicznej jest jednak ograniczone przez słabą przyswajalność przez organizm. Dlatego badacze starają się uzyskać pochodne o lepszych właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych.

Jak powstały nowe związki

Zespół naukowców z Rumunii i Łotwy przygotował dwanaście nowych półsyntetycznych pochodnych kwasów trójpierścieniowych. Do cząsteczek dołączono grupy metylofosfonianowe w pozycji C17, uzyskując zarówno formy dimetylowe, jak i disodowe.

Badania przeprowadzono na linii komórkowej B164A5, pochodzącej od myszy i stanowiącej model czerniaka. Sprawdzano wpływ nowych substancji na przeżywalność, migrację oraz uszkodzenie komórek.

Wyniki badań nad żywotnością komórek

Test MTT wykazał, że wszystkie badane związki zmniejszały żywotność komórek czerniaka w sposób zależny od zastosowanej dawki. Największą poprawę aktywności odnotowano dla pochodnych kwasów BoA, OA, OoA oraz UoA w porównaniu z formami wyjściowymi.

Oznacza to, że modyfikacja chemiczna pozwoliła uzyskać substancje silniej hamujące namnażanie komórek nowotworowych.

Wpływ na migrację komórek nowotworowych

Za pomocą testu rysy (Scratch assay) oceniono zdolność komórek do przemieszczania się. Wszystkie nowe związki hamowały migrację komórek, a siła tego efektu rosła wraz ze wzrostem stężenia.

Wyniki te sugerują, że pochodne mogą ograniczać zdolność czerniaka do rozprzestrzeniania się w organizmie.

Sprawdź również:  Spożycie wapnia, fosforu i suplementów przed oraz w trakcie ciąży a ryzyko porodu przedwczesnego

Bezpieczeństwo i toksyczność nowych związków

Test LDH, mierzący uwalnianie enzymu z uszkodzonych komórek, nie wykazał większej cytotoksyczności nowych pochodnych w porównaniu z kwasami wyjściowymi. Oznacza to, że modyfikacje chemiczne nie zwiększyły szkodliwego wpływu na komórki.

Taki profil bezpieczeństwa jest istotny dla dalszych prac nad potencjalnymi lekami.

Obserwacje mikroskopowe jąder komórkowych

Barwienie jądrowe Hoechst 33342 ujawniło, że pochodne kwasu oleanolowego powodowały wyraźniejszą kondensację chromatyny niż związki macierzyste. Zmiany te są jednym z wczesnych objawów procesu apoptozy, czyli zaprogramowanej śmierci komórki.

Wynik ten wskazuje na możliwy mechanizm działania badanych substancji.

Podsumowanie i dalsze kierunki badań

Przeprowadzone eksperymenty pokazują, że półsyntetyczne pochodne kwasów trójpierścieniowych z grupami metylofosfonianowymi mogą stanowić obiecującą grupę związków o działaniu przeciwnowotworowym. Szczególnie korzystne właściwości wykazały pochodne kwasu oleanolowego.

Kolejne etapy badań powinny obejmować testy na modelach zwierzęcych oraz ocenę farmakokinetyki, aby potwierdzić potencjał kliniczny tych substancji.

Źródło: Oryginalny artykuł